"La libertà non è star sopra un albero, e neanche il volo di un moscone. La libertà non è uno spazio libero, libertà è partecipazione"                                                                                                                                                      
                                                                                                                    Giorgio Gaber

La sindrome di down è causata dalla presenza di un cromosoma 21 in più (o parte di esso), da qui la definizione di trisomia 21 come sinonimo della sindrome stessa. Circa nel 95% dei casi, la causa di questa anomalia genetica è la mancata disgiunzione dei cromosomi che si verifica durante una delle divisioni meiotiche che portano alla formazione dei gameti della madre; ne consegue che lo zigote avrà un assetto di 47 cromosomi, con un cromosoma 21 soprannumerario in tutte le cellule dell'individuo affetto, anziché il normale numero diploide di 46 cromosomi tipici della specie umana.

La sindrome può essere causata anche da un altro tipo di mutazione: la traslocazione robertsoniana, in uno dei due genitori in cui un braccio del cromosoma 21 si fonde ad un altro cromosoma acrocentrico (di solito il cromosoma 14). Gli individui portatori di tale traslocazione sono fenotipicamente normali, ma presentano un'elevata probabilità di avere figli con sindrome di Down (forma familiare). Quest'ultima forma è indipendente dall'età della madre.

Un'altra forma, diversa dalla prima che è caratterizzata dalla presenza di 47 cromosomi in tutte le cellule dell'individuo, è caratterizzata dalla mancata disgiunzione in una delle mitosi che avvengono dopo la formazione dello zigote. L'individuo è caratterizzato da mosaicismo, cioè da due popolazioni cellulari, quella con 47 cromosomi e quella con il normale numero di 46. Questa forma sarà più lieve quanto maggiore sarà il numero delle cellule con un numero normale di cromosomi.

La sindrome di Down comporta situazioni diverse di rallentamento dello sviluppo, ma in genere non preclude possibilità allo stesso: è possibile una buona integrazione e convivenza, data la volitiva capacità di apprendimento che caratterizza l'individuo down.